“耶，科学!”美国加州伯克利立异基因组学研讨所科学主任 Fyodor Urnov 关于这个新的基因修正东西的振奋不能自制。
2019 年 10 月 21 日，Nature杂志官网预先在线宣告了一项重磅研讨作用，来自美国麻省理工学院和哈佛大学 Broad 研讨所 CRISPR 大牛刘如谦（David Liu）教授团队开宣告一种超准确的新式基因修正东西 PE （Prime Editors），无需 DNA 双链开裂，无需额定的 DNA 模板，便可完结 ATCG 四种碱基间一切 12 种单碱基的自在“改动”，而且能有用完结多碱基的精准增删，这一作用彻底可以称之为基因修正范畴的里程碑打破。
（来历：Nature）
在Nature杂志官网今日配发的新闻报导中，刘如谦表明该新式基因修正东西有望协助研讨人员纠正近 90%已知的致病性人类遗传变异（美国国立卫生研讨院已列出 75000 多个与疾病相关的 DNA 变异），而且这一最新东西所能完结的精准修正，也使研讨人员更简单在实验室中开发疾病模型，或研讨特定基因的功用。
Science杂志官网今日也对此进行了报导，其间 CRISPR 的前驱、哈佛大学化学家乔治·丘奇（George Church）点评道说：“这是朝着正确方向迈出的一大步。”
Fyodor Urnov 以为，PE 基因修正东西很或许成为修正致病骤变的有用办法，不过他弥补说，现在还为时过早，究竟这项技能“本年才呈现”。
逾越CRISPR
众所周知，人类基因包含 60 亿个 DNA 碱基，这些化学碱基经过 A、C、G、T 来表明。这些碱基经过配对，比方 A 和 T、C 和 G，来组成 DNA 双螺旋结构。
三十多年前，科学家们在人类肠道细菌基因中偶尔发现一组重复回文暗码，数年后，这个被简称为 CRISPR 的暗码被科学家们奇妙运用，诞生了有史以来最强壮的基因修正东西CRISPR-Cas9，并引发了整个基因修正范畴的爆破式开展。
作为当今生命科学范畴最炽热的基因修正技能，CRISPR 基因修正东西不仅为未来基因工程和医治供给了全新的计划，也为基因的全面研讨及其在生射中的重要性探究供给了强壮的东西。
图丨CRISPR-Cas9 基因修正体系（来历：bing）
尽管 CRISPR–Cas9 基因修正东西可以轻松地改动基因组，但其实它仍然有些蠢笨，简单犯错和发作意想不到的影响，即所谓的脱靶效应。
与 CRISPR–Cas9 基因修正东西进行“大段”的碱基修正比较，根据 CRISPR 改进后的单碱基修正技能则可以完结单个碱基的替换或增删，而且不会形成 DNA 链的开裂。
单碱基基因修正之所以有用，是由于其实有时候 DNA 长链中只会有某一对碱基发作变异，这种现象被称为“点骤变”（point mutation）。
2016 年，刘如谦团队改造了 CRISPR-Cas9 技能，研宣告首个可修正 DNA 单个碱基的基因修正技能 CBE（Cytosine base Editor），可以将 C-G 碱基对转变成 T-A 碱基对；不久，该团队又取得可将 A-T 碱基对转变成 G-C 碱基对的碱基修正器 ABE（Adenine base Editor）。
以 ABE 基因修正器为例，可以重构单碱基 A 的分子结构，使其重组为 G，然后触发细胞对其他 DNA 链进行修正以完结整个转化进程。而终究的成果便是 A-T 碱基对被成功转化为 G-C 碱基对。这种技能的精妙之处就在于，将基因编码中的过错进行重写，而不是像传统修正办法那样对 DNA 片段全体进行编排或切除。
而今日刘如谦团队发布的 PE 基因修正东西，其打破在于完结了 ATCG 四种碱基间 12 种碱基的恣意修正，比迄今开发的其他 CRISPR 代替技能都更准确、更灵敏。
图 | PE 基因修正东西原理（来历：Nature）
CRISPR Cas9 和 PE 体系都是经过在基因组的特定点上切开 DNA 来完结的。不同的是，CRISPR-Cas9 体系会损坏 DNA 双螺旋结构的两条链，然后依托细胞本身的修正体系修补损害然后完结修正。但这种修正体系并不牢靠，由于它可以在基因组被堵截的当地刺进或删去 DNA 碱基，这或许导致不行控的混合修正。
此外，即便研讨人员运用模板来辅导基因组的修正，大多数细胞的 DNA 修正体系也更有或许进行那些小的、随机的刺进或删去，而不是向基因组增加特定的 DNA 序列。这使得研讨人员很难——在某些情况下，简直不或许——经过 CRISPR-Cas9 基因修正东西完结想要的 DNA 修正。
尽管 PE 体系也运用像 CRISPR-Cas9 体系那样的 Cas9 酶来辨认特定的 DNA 序列，可是 PE 修正东西中的 Cas9 酶被修正为只切开一条 DNA 链，然后，在 RNA 链的引导下逆转录酶在切断处完结修正。
PE 修正东西中的酶不需要损坏两条 DNA 链来进行修正，这样研讨人员就不用依托于无法控制的细胞 DNA 修正体系来进行他们想要的基因修正。这也就意味着，PE 基因修正技能可以协助医治现有基因修正东西很难处理的由基因骤变引起的疾病。
马萨诸塞大学医学院分子生物学家 Erik Sontheimer 表明，PE 体系或许无法像 CRISPR-Cas9 那样进行十分大的 DNA 片段刺进或删去，所以它不太或许彻底替代现有老练的基因修正东西，“不同类型的修正仍需要不同类型的基因组修正渠道。”
基因的修正者
2017 年，刘如谦因开发的全新的“碱基修正器”而中选《天然》年度 10 大角色，2013 年，张锋相同由于 CRISPR 基因修正技能的开发而当选。
在Nature杂志刊发的介绍中指出，基因的修正者刘如谦所开发的基因修正东西是天然中史无前例的，而它有一天或许救命。
刘如谦的本科辅导老师、哈佛大学荣誉退休教授、诺贝尔化学奖得主科里(E. J. Corey)至今仍然记住刘如谦的本科毕业论文。科里这样点评：“那篇论文肯定完美，不需要任何修正。”
刘如谦的职业生涯充满了冒险颜色。在加州大学伯克利分校攻读博士生期间，他还开发了一种将非天然氨基酸与活细胞蛋白质一起表达的办法。“我记住一些优异的高年级研讨生告诉我，这个项目十分张狂，”刘如谦说。
刘如谦在读博士四年级时，科里约请他回哈佛大学作学术陈述，他的陈述让化学系教授们形象深入，所以刘如谦一拿到博士学位，他们就约请他入职。2017 年 2 月，David 的团队搬到了大名鼎鼎的博德研讨所（Broad Institute ）。
图 | 刘如谦（来历：Nature）
十多年来，刘如谦一向专心于研讨一种强壮的基因修正技能——近来被人们熟知的 CRISPR。但是，要想真实准确地修正基因组，这项技能还不完善。CRISPR 在重写某些细胞中的 DNA 序列片段时并非彻底牢靠，科学家们想要在基因组中完结的某些改动也或许带来问题。
CRISPR-Cas9 是基因修正技能中十分抢手的东西，但在临床运用中却受 CRISPR-Cas9 本身不行猜测性的约束，尽管 Cas9 酶在能科学家的辅导下靶向切开 DNA，但 DNA 有必要依托细胞本身的修正体系来康复剪切，对基因组发作不同的修正作用。刘如谦的实验室寻觅可以改进这个问题的办法。
2016 年，博士后亚历克西斯·科莫（Alexis Komor）以及刘如谦团队中的其他成员一起陈述了首个碱基修正，他们依托天然酶把 C 转化成 T，或许把 G 转化成 A。这是研讨人员初次经过牢靠且可控的办法使活细胞的基因序列发作了单碱基改动。自那今后，这种办法已被用于一系列生物体中，包含小麦、斑马鱼和小鼠等。
2017 年 10 月，刘如谦在博德研讨所( Broad Institute )的团队宣告了一项研讨，研讨中他们斗胆测验调整 CRISPR 体系。刘如谦运用腺嘌呤碱基修正器，催化 DNA 碱基的 TadA 酶，得以在无需切开 DNA 的情况下完结单基因替换：腺嘌呤（A）和胸腺嘧啶（T）碱基对转化为鸟嘌呤（G）和胞嘧啶（C）碱基对。这种酶并非天然存在，刘如谦和他的团队能做到这一点彻底出乎人们的预料。
此外，刘如谦也是 Editas Medicine、Pairwise Plants 和 Beam Therapeutics 等多家生物技能公司的创始人或联合创始人。
2013 年，手握 CRISPR 首要专利的张锋拿到 4300 万美元的风险投资，与其他四位 CRISPR 基因修正范畴大牛联合创办了Editas Medicine，致力于开发根据 CRISPR 技能的医治办法。这四位联合创始人包含加州大学伯克利分校 Jennifer Doudna（后因专利问题与张锋各奔前程）、哈佛医学院遗传学权威 George Church、麻省总医院病理学研讨副主任 J.Keith Joung 和其时在霍华德休斯医学研讨所任研讨员的刘如谦。
2017 年，刘如谦和张锋、Keith Joung 一起创建一家新式基因修正农业公司 Pairwise Plants，致力于运用基因修正技能，以新的办法运用农作物的天然多样性来应对全球粮食应战。
图丨Beam Therapeutics 团队：CEO John Evans 及联合创始人刘如谦、Keith Joung、 张锋（从左至右）
2018 年，刘如谦和张锋、Keith Joung 又一起创建首个运用单碱基修正技能开发精准基因药物的立异公司 Beam Therapeutics，这家备受重视的明星公司建立之初便宣告完结高达 8700 万美元的 A 轮融资，本年 3 月 Beam Therapeutic 又宣告完结 1.35 亿美元的 B 轮融资。
2019 年 9 月 27 日，Beam Therapeutics 现已正式向美国证券交易委员会（SEC）递交了纳斯达克上市请求。
Beam 表明，大多数临床前项目现已在实验室中证明了“医治相关”的细胞碱基修正技能。下一年，其方针是在动物中验证并测验细胞碱基修正技能，假如一切顺利，其或许会在2021年发动多个人体实验的项目请求。
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